新加坡國(guó)立大學(xué)(NUS)的一個(gè)研究小組已經(jīng)確定了一種在保持骨骼健康的同時(shí)減少骨骼吸收的新途徑。國(guó)大科學(xué)學(xué)院生物科學(xué)系副教授克里斯托夫·溫克勒(Christoph
Winkler)領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究開辟了新的，可能更有效的骨質(zhì)健康問題篩查方法。

　　骨質(zhì)健康問題是最常見的與年齡相關(guān)的骨病。據(jù)估計(jì)，年齡在50歲以上的女性中，三分之一的女性和五分之一的男性患有骨質(zhì)健康問題性骨折。在老齡化人群中，髖部骨折的發(fā)生率急劇增加，導(dǎo)致發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高。因此，骨質(zhì)健康問題在新加坡乃至世界范圍內(nèi)都是當(dāng)前的重大健康問題。

　　為了制定檢查骨質(zhì)健康問題的新策略，NUS團(tuán)隊(duì)還包括來自NUS生物科學(xué)系的Phan Quang Tien博士和Tan Wen
Hui博士，與新加坡基因組研究所和維爾茨堡大學(xué)的研究小組合作。

　　他們利用基因分析發(fā)現(xiàn)了一種小蛋白，趨化因子CXCL9與它在維持健康骨骼中所起的重要作用之間的聯(lián)系。他們還確定了兩種抑制劑作為骨質(zhì)健康問題的有希望的藥物靶標(biāo)。

　　這項(xiàng)開創(chuàng)性工作于2020年7月27日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上。

　　小蛋白在骨質(zhì)健康問題中的作用

　　骨質(zhì)健康問題是由稱為“破骨細(xì)胞”的骨吸收細(xì)胞的過度活動(dòng)以及稱為“成骨細(xì)胞”的成骨細(xì)胞的活動(dòng)減少引起的。在健康的個(gè)體中，這兩種細(xì)胞類型的平衡活動(dòng)可以使骨骼不斷更新，從而保持骨骼健康健康。

　　但是，對(duì)于骨質(zhì)健康問題，不均勻的骨吸收導(dǎo)致低的骨礦物質(zhì)密度，從而導(dǎo)致骨骼脆弱和容易骨折。

　　NUS的研究小組表明，小蛋白趨化因子CXCL9在從位于骨基質(zhì)表面的成骨細(xì)胞中釋放時(shí)，在骨質(zhì)健康問題中起作用。在骨質(zhì)健康問題條件下，CXCL9向容納破骨細(xì)胞前體的儲(chǔ)庫擴(kuò)散。

　　這些破骨細(xì)胞前體在其細(xì)胞表面產(chǎn)生受體CXCR3。通過CXCL9激活后，破骨細(xì)胞前體被動(dòng)員并以高度定向的方式向骨基質(zhì)遷移很長(zhǎng)一段距離，在那里它們開始吸收骨骼。

　　長(zhǎng)期以來，眾所周知CXCL9及其受體CXCR3都能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向炎癥部位的遷移，例如在牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中。然而，它們?cè)诠琴|(zhì)健康問題和骨細(xì)胞募集中的作用尚不清楚。

　　已知小分子抑制劑AMG-487和NBI-74330會(huì)阻斷CXCR3活性，但在早期篩查牛皮癬的臨床試驗(yàn)中收效甚微?，F(xiàn)在的研究小組表明，這些抑制劑在阻斷破骨細(xì)胞募集和保護(hù)骨骼免受骨質(zhì)健康問題作用方面非常有效。

　　骨質(zhì)健康問題篩查的新途徑

　　當(dāng)前大多數(shù)骨質(zhì)健康問題篩查方法包括使用雙膦酸鹽，其可阻止破骨細(xì)胞的活性，從而防止過多的骨吸收。但是，長(zhǎng)時(shí)間使用這些藥物篩查會(huì)消除必要的骨轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加和其他不良副作用。因此，迫切需要開發(fā)克服當(dāng)前篩查方法局限性的新策略。

　　根據(jù)我們的研究，以有效劑量給藥時(shí)，AMG-487和NBI-74330均可將形成的破骨細(xì)胞數(shù)量減少50%以上。雖然這兩種抑制劑已在臨床前和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，但尚未用作骨質(zhì)健康問題的靶標(biāo)。我們建議這兩種小分子拮抗劑可用于以劑量依賴的方式調(diào)節(jié)或調(diào)節(jié)骨質(zhì)健康問題受檢者中的破骨細(xì)胞數(shù)量過多?！?/p>

　　新加坡國(guó)立大學(xué)生物科學(xué)系副教授Christoph Winkler補(bǔ)充說：“我們的新策略具有主要優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榭梢杂嗅槍?duì)性地防止過度的骨吸收，但是正常的骨轉(zhuǎn)換仍將繼續(xù)。這有可能避免骨質(zhì)健康問題受檢者增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，并保持健康的骨骼以提高質(zhì)量生活。